​成盐：为难溶性药物增溶——给有机化合物分子披上新的“价衣”

来源 ：药渡

撰文：-7℃     编辑：安非他命

近年来，随着一大批“重磅炸弹”级的药物专利过期或即将过期，研发新的专利药来填补专利过期所造成的空缺是各大公司所面临的重大挑战。组合化学和高通量筛选等技术大大增加了候选药物库，但是很多候选药物的性质并不理想，使得它们不具良好的开发前景。制药公司正把“可开发性”作为考核这些新化合物是否可作为候选药物的标准。新化合物的发现者和开发者在评价化合物“可开发性”方面的合作也更加密切，“可开发性”的指标包括溶解度、稳定性、膜通透性、药物代谢动力学等。

有机化合物分子可以通过成盐的方法增加其溶解度，相对于非离子化合物，离子化合物在水性介质中更容易溶解。化合物成盐也会影响到其他理化性质，如吸湿性、化学稳定性、晶型以及机械性能等。因为这些性质都会对其生产和体内代谢过程产生重大影响，所以选择合适的盐是一项非常关键的工作。

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盐溶解度预测以及原位筛选

当溶解度不易测得的时候，溶解度预测在早期的药物发现中发挥着一定的作用。预测的溶解度数据可以指导筛选计算机辅助化合物库以及优化先导化合物。

原位筛选的方法可以快速地估测出可能的盐形式的溶解度。在这种方法中，碱性药物的浓度在各种酸根存在的情况下测定。在知道起始药物量、酸浓度以及最终pH值的情况下，通过推算得出盐的溶解度。这种方法可以迅速识别出不溶性的盐，而且对能否形成结晶性盐可以提供一些提示和帮助。

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盐的溶解度和溶出曲线

当碱性药物的固有溶解度很低时，盐的溶解度并不容易测定。理论上，将过量的盐加入到水中后，平衡时所达到的浓度就是盐的溶解度，但这只有在 pH＜pHmax 时才成立。对于固有溶解度很低的弱酸性或弱碱性化合物而言，它们的盐形式可能会转变为非解离形式，取决于混悬液的最终pH。

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盐在胃肠道中的溶出

在胃肠道中，食物和胆汁中的胆盐、卵磷脂和脂肪酸等成分会增加食物的溶解度。由于药物性质的不同，增溶程度也会有所不同。影响增溶的因素包括药物的疏水性（lgP）、分子量以及药物和胆盐之间的作用等。

如果溶液中存在同离子效应（如Cl-和Na+），盐的溶解度会减小，而由于溶出速率和扩散层的溶解度成正比，所以任何影响到溶解度的同离子效应也会影响到溶出速率。

肠液中过饱和现象可以促进药物的吸收。对于低溶解度药物，溶解度通常是影响吸收的限制步骤。对于这些药物，可能难以将其饱和溶解度提高到有效程度，以保证药物能在胃肠道中完全溶解。此时，创造和维持一个过饱和环境可以有效促进药物的吸收。例如羟丙甲纤维素-醋酸纤维素（HPMC-AC）可以很大程度上提高几种难溶性化合物的吸收。

由于酸或碱及其盐的性质不同，因此其在胃肠道中的处置过程也不同(如图1)。当碱性药物的盐进入消化道后，可以在胃液中溶解，然后随着胃排空进入肠道后可能继续停留在溶液中，或以游离碱的形式析出。如果它的盐酸盐形式溶解度较小，那么可能转化为盐酸盐，特别是存在同离子效应时。在这种情况下，药物在胃肠液中的溶出实际上就是析出的盐酸盐的溶出。如果情况更为复杂，如在体内发生盐形式的转化，药物可能会以不同的结晶型或无定形析出，且析出粒子的粒径不同（如图2），弱酸的碱可能会转化为游离酸。在这种情况下，游离酸会在粒子表面发生沉积，包裹在药物粒子的表面，导致溶出速率下降。

为了更好地预测盐在体内的行为，应该建立起一种充分考虑上述各种影响因素的体外溶出方法。                  

图1. 碱性药物的盐在胃肠道中的溶出情况

图2. 酸性药物的盐在胃肠道中的溶出情况

同样地，为了更好地估测溶解度对药物吸收的影响，应该在更接近生理条件的介质中测定过饱和溶解度和过饱和度。在工业和学术研究中，有两种介质被广泛采用，它们是基于文献和实验数据（以狗和人为研究对象）发展而来的。这两种介质分别是模拟空腹状态下的肠流质（FaSSIF），以及模拟进食状态下的肠流质（FeSSIF），见表1。

表1. FaSSIF和FeSSIF的组成

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盐对不同增溶方式的影响

因为盐和原型药物的理化性质不同，因此在不同的增溶体系中表现也不同。

在含表面活性剂或半极性非水溶剂的溶液中，盐的溶解度也会发生很大的变化。一般而言，往盐溶液中加入潜溶剂会降低药物的溶解度，因为溶剂的介电常数减小会减弱溶剂与离子间的溶剂化；作用但结晶水合物的形成可能会增大盐在潜溶剂中的溶解度。

相对而言，潜溶剂对盐的增溶能力（以百分比表示）要弱于其原型药物，但由于盐的溶解度比原型药物更高，因此，在潜溶剂中盐的溶解度一般高于原型药物。

相对于原型药物，盐在固体分散体中或无定形状态下有着不同的性质，导致含无定形药物的制剂中物理和化学稳定性的不同。

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盐对化学稳定性的影响

盐会影响固体的化学稳定性，其中两个关键因素为：

①药物分子与反离子间的作用力；

②药物表面微环境的pH差异

药物表面微环境的pH对于水中溶解度较高的盐的化学稳定性影响更大。如果存在可以改变微环境pH的辅料，更会加剧这种情况。许多无机酸盐是极性的，会导致出现吸湿性和微环境较低的pH。但是，与疏水性反离子形成的盐虽然溶解度较低，但通常稳定性更好。例如，甲吡二甲苯脲的磺酸酯盐比其磺酸盐更稳定。

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盐的潜在缺点

以上讨论了成盐的相关理论，不难想象成盐并非一定是药物开发的最佳选择，成盐的缺点包括：

①同离子效应会导致盐的溶解度降低，如盐酸盐；②在胃液中化学稳定性较低；③在盐的微环境pH条件下，固态的化学稳定性较低；④转化为原型药物沉积在固体药物表面，导致盐的溶出速率减小。

正确的盐型筛选策略在加快药物的发现和开发过程中发挥着非常重要的作用。筛选方法也同时要考虑风险和利益。总的来说，应在药物开发的初期确定合适的盐。

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